Everett Ulysses McGill (George Clooney), criminoso eloqüente e mesquinho, resolve fugir do trabalho forçado a que é submetido no Mississipi. Para isso, tem a companhia de Delmar (Tim Blake Nelson) e Pete (John Turturro), dois sujeitos desajeitados e perdedores. O trio embarca numa verdadeira aventur..