Baseado em um livro de sucesso, MEU MELHOR AMIGO é uma delicada história de uma garotinha e de seu amigo de quatro patas, que muda sua vida. Quando esta garotinha chamada Opal e seu pai, o pastor (Jeff Daniels) se mudam para uma pequena cidade do sul dos EUA, ela adota um adorável vira-lata descabel..
Catherine (Julie Gayet) recusa-se a acreditar que François (Daniel Auteuil), seu sócio, tem um melhor amigo. Por isso, o desafia apresentar o dito cujo. O sócio, por sua vez, precisa encontrar uma pessoa hábil a fingir ser seu melhor amigo. O taxista Bruno Bouley (Dany Boon) é escolhido para o papel..